ژن های سرطان زا - کتاب ارزان

نویسندگان: مارگارت. آ. نولز

پیتر. جی. سلبی

مترجم: حبیب الله علیخانی

چندین نوع از ژن ها امروزه شناخته شده اند که در توسعه سرطان، مشارکت می نمایند. این مسئله کشف شده است که آنکوژن های رتروویروسی فراوری نماینده تومور (tumour-producing retroviruses)، با ژن های سلولی (پروتو-آنکوژن ها (proto-oncogenes)) در ارتباط می باشند. از این رو، تحقیقات گسترده ای بر روی نقش زن ها در رشد نرمال و غیر نرمال، سلول ها، تکثیر و تقسیم شدن آنها، اجرا شده است. بسیاری از ژن های سلولی می توانند به عنوان آنکوژن ها عمل نمایند. این مسئله زمانی مشاهده می گردد که مقدار این ژن ها افزایش یابد و یا این ژن ها بواسطه عاملی تحریک شوند. این ژن ها به شیوه ای قالب در سطح سلولی عمل می نمایند و موجب تکثیر سلولی و یا جلوگیری از تکثیر می شوند. این حالت غالب موجب می گردد تا آنکوژن ها اهداف بالقوه جالبی برای درمان های سرطانی خاص باشد و هم اکنون کوشش های زیادی بر روی جلوگیری از فعالیت آنها اجرا شده است. یک سوال جالب توجه در این زمینه نقش یک چنین ژن هایی در آغاز، پیشرفت و یا تصاعد تومور، می باشد. برای مثال، در پوست موش، فعالیت جهشی یک آنکوژن ras یک رویداد آغاز نماینده است و پیشرفت تومور و متاستاز بسته به سطوح تکاملی متوالی می باشد (این مسئله برای حفظ تومور، لازم است). به طور مشابه، این مسئله در مدل های تومور پوست موش ها نشان داده شده است که افزایش آنکوژن ras برای حفظ تومور لازم است. به هر حال، در این مدل، مثال هایی از ناپدید شدن تومورها در زمانی مشاهده شده است که مقدار ژن ras کاهش یافته است و یا به قول معروف، ژن خاموش شده است. این مسئله نشاندهنده احتمال این موضوع است که تمام رویدادهای ژنی در اوایل توسعه تومور، مورد احتیاج نمی باشد و در حقیقت بعدا برای پیشرفت تومور ضروری می باشد. این حقیقت یک هشدار در طراحی درمان های آنکوژنی می باشد. در بیشتر سرطان های غیر ارثی، دو جهش سوماتیک در ژن ها، احتیاجمند است و تغییر در این موارد در بعضی از سلول ها بیشتر و در بعضی دیگر، کمتر رخ می دهد. ژن هایی که سیگنال های تنظیمی منفی را در سلول های نرمال دارند، بعلاوه در توسعه سرطانی مشارکت می نمایند. اگر یک چنین ژنی در طی فرایند تبدیل، وجود نداشته باشد یا مقدار آن کم باشد، سپس این احتمال وجود دارد که هر دو کپی از ژن باید تغییر کند و یک چنین ژن های سرکوب نماینده تومور به صورت ژنتیکی، در سطح سلولی کاهش می یابد. این مسئله بوسیله Knudson پیشنهاد شده است که دو محرک مستقل برای توسعه سرطان های ارثی، مورد احتیاج می باشد. در یک چنین مواردی که استعداد ایجاد تومور به صورت ارثی وجود دارد، اولین جهش در سلول های نطفه (اسپرم یا تخمک) ایجاد می گردد و بنابراین بوسیله ارثی در هر سلول بدن وجود دارد. تنها یک جهش سوماتیک دیگر برای کامل شدن غیر فعال سازی ژنی در این موارد، مورد احتیاج می باشد. در بیشتر سرطان های غیر ارثی، دو جهش سوماتیک در ژن ها، احتیاجمند است و تغییر در این موارد در بعضی از سلول ها بیشتر و در بعضی دیگر، کمتر رخ می دهد. بسیاری از ژن های سرکوب نماینده رشد تومور، امروزه تشخیص داده شده اند و بسیاری از آنها بر اساس بیان Knudson، فرضیه Two-hit نامیده می شوند. چندین مکاهمم غیر فعال سازی دو آلل ها توصیف شده است. به هر حال، این شگفت آور نیست که استثناهایی از این قوانین هم وجود دارد و چندین مثال وجود دارد که از بین رفتن عملکرد یک آلل از ژن های سرکوب نماینده تومور، کافی است تا یک فنوتیپ سلولی تغییر شکل یافته تشکیل گردد. این مسئله می تواند منجر به تغییر گردد. این مسئله نارسایی حاد (haploinsufficiency) نامیده می گردد. در این نارسایی، سطوح پروتئین مورد احتیاج برای عملکرد مناسب ممکن است از یک ژن به ژن دیگر، تغییر کند. این مسئله منجر به این پیش بینی گردد که بعضی از ژن ها نسبت به سایرین، نارسایی بیشتری دارند.

بیشتر بخوانید:آنکوژن های سلولی و نقش آن ها در سرطان (1)

در سلول های نرمال، الزامات مربوط به مکاهمم های ترمیم مؤثر واضح است. در غیاب ظرفیت ترمیم، این مشکل است که ببنیم گونه های پیر مانند انسان ها چگونه می توانند به صورت روزانه با محیط های سرطان زا برخورد داشته باشند بدون آنکه سمیت شدید در آنها ایجاد گردد و یا نرخ سرطان بالا در آنها مشاهده گردد. مکاهمم های ترمیم انواع مختلف از تخریب های DNA امروزه به طور جزئی مورد آنالیز قرار گرفته است. این مسئله نه تنها در موجودات کوچک تر بلکه در پستانداران هم مورد آنالیز قرار گرفته است. چندین خانواده از سندرم ها وجود دارد که در آنها اجزای ماشین DNA در یک جهش تحریک می شوند و این مسئله ابزاری ارزشمند برای کشف مکاهمم های ترمیم انواع مختلف از ضایعات DNA را مقدور ساخته است. یکی از نتایج مربوط به ظرفیت ترمیم تغییر یافته، افزایش ریسک ابتلا به سرطان می باشد. این گروه از ژن های ایجاد نماینده سرطان، می توانند ژن های جهش یافته نامیده شوند زیرا عملکرد تغییر یافته آنها منجر به افزایش ظرفیت جهت سایر ژن ها می گردد. هر تغییری در عملکرد این ژن ها، هر چند اندک، ظرفیت تغییر ریسک طول سرطان را دارد. به هر حال، برخلاف ژن های سرکوب نمایندهی تومور، تغییر در عملکرد این ژن ها، دارای اثر مستقیم بر روی فنوتیپ تومور ندارد. هم اکنون علاقه های زیادی در زمینه تشخیص جهش های نفوذی در ترمیم DNA و ژن های مربوط به سرطانی شدن- متابولیسم و بعلاوه پلی مرفی های این جهش های نفوذی که بر روی پاسخ فرد نسبت به تخریب محیطی مؤثر است، اجرا شده است. در حقیقت ترمیم DNA و رابطه آن با توسعه سرطان در ادامه آنالیز خواهد شد.

سایر ژن های جهش یافته شامل ژن هایی هستند که موجب تنظیم فرایند میتوزی می شوند. این ژن ها بر روی نرخ ایجاد سایر جهش ها هم مؤثرند. یک مثال، در حقیقت کیناز aurora (AURKA) است که با نام STK15 معروف است. این ژن، در حقیقت محصولی از تغییر و تحول سانتوزوم ها در فاز S است و نقش مهمی در تقسیم، تکثیر و جهش در سانتوزوم ها ایفا می نماید. مقدار این ژن در بعضی سرطان ها، افزایش می یابد و در واقع این مسئله به علت فراوری انئوپلوئیدی (aneuploidy) (مشتقات یک سری از دیپلوئیدهای نرمال کروموزوم ها) می باشد. سایر ژن ها بعلاوه منجر به انئوپلوئیدی می گردد. این مسئله زمانی رخ می دهد که تغییراتی مانند تغییر در ژن های آنالیز نماینده تقسیم سلولی BUB1 و BUBR1 بوجود آید. هر دوی این ژن ها به عنوان ژن های سرکوب نماینده تومور می باشند.

بیشتر بخوانید:جهش چگونه در سلول های انسان اتفاق می افتد؟

این مثال آخر، نشاندهنده این است که بعضی از زیرگروه ها در گروه ژن های سرکوب نماینده تومور وجود دارد. این مسئله منجر شد تا واژه دروازه بان (gatekeeper) و یا سرپرست (caretaker) برای توصیف نقش های سرکوب نماینده مختلف ابداع گردد. ژن های دروازه بان به عنوان محدود نماینده سرعت یک مرحله در جهت توسعه تومور، تعریف می شوند. بنابراین، ژن کولی پولیپوز آدنوماتوز (APC) به عنوان یک ژن های دروازه بان تعریف می شوند که غیر فعال شدن آنها در مراحل اولیه سرطان روده، مشاهده شده است. ژن های سرپرست شامل آنهایی هستند که وقتی عملکرد آنها مختل می گردد، منجر به اختلال در ترمیم DNA و یا سایر عملنمودهای می شوند و در نهایت منجر به جهش می گردد برای مثال بعضی از این ژن ها عبارتند از: BUB1 و BUBR1.

در نهایت، قابلیت سیستم ایمنی برای تشخیص و تخریب سلول های تغییر شکل یافته ممکن است بر روی وقوع سرطان مؤثر باشد. برای بعضی از زمان ها، این پیشنهاد شده است که سلول های توموری موجب افزایش آنتی ژن هایی می گردد که بوسیله سیستم ایمنی شناسایی می گردد. این مسئله موجب ریشه کن شدن این سلول ها در مراحل اولیه می گردد. این مسئله وقتی مشکل می گردد که بیمار پاسخی در برابر تومور ندهد. به هر حال، این هنوز واضح نیست که چه مقداری از اثرات تئوری بر روی وقوع تومور مؤثر است . بعلاوه در خصوص اثرات این عیوب بر روی سیستم ایمنی هم هنوز چالش هایی وجود دارد.

فاکتورهای اثرگذار بر روی توسعه سرطان

فاکتورهای متعددی در توسعه سرطان دخیل هستند. این موارد شامل فاکتورهای درونی مانند ریشه های ژنتیکی و فاکتورهای خارجی مانند برخورد با محیط های سرطان زا و عوامل عفونی می باشد.

فاکتورهای دیگری هم وجود دارند که می توانند بر روی سرطان مؤثر باشند. در حقیقت، سن بزرگترین فاکتور ریسک برای توسعه سرطان است (شکل 1). وابستگی زیادی بین سن و ابتلا به تومورهای سرطانی، وجود دارد. بیشتر سرطان ها در انسان ها و حیوانات آزمایشگاهی، می تواند بسته به سن، به سه گروه تقسیم بندی شوند:

1. تومورهای جنینی (Embryonic tumours): برای مثال، نوروبلاستوما (تومورهای مربوط به سلول های عصبی جنینی)، تومورهای جنینی کلیه (تومورهای Wilms)، رتینوبلاستوما و ...

2. تومورهایی که اغلب در افراد جوان یافت می گردد مانند تومورهای سرطان خون (leukaemias)، تومورهای استخوانی، بیضه ها و ... .

3. تومورهایی که با افزایش سن، بروز می نمایند مانند تومورهای پرستات، روده بزرگ، مثانه، پوست، پستان و ... .

این اعتقاد وجود دارد که آغاز بعضی از سرطان ها در جوانان مانند سرطان خون و آنهایی که به عنوان سرطان جنینی شناخته می شوند، انعکاس دهنده الزاماتی است که تنها به یک تعداد محدود از تغییرات وابسته می باشد. بعضی از آنها مانند رتینوبلاستومای فامیلی، از سلول هایی نشئت می گیرند که هم اکنون حاوی یک ژن ذاتی معیوب می باشند و اگر تنها یک یا دو رویداد دیگر برای تومورزایی یک سلول هدف مورد احتیاج باشد، توسعه تومور تقریباً اجتناب ناپذیر است. در این حالت سلول های آغازین متعددی وجود دارد.

چندین توصیف مولکولی و فیزیولوژیکی ممکنه برای آخرین گروه از تومورهای یعنی تومورهای ایجاد شده در طی زمان، وجود دارد که در بیشتر سرطان های انسانی مشاهده می گردد. اولین مورد، که در افراد نرمال مشاهده می گردد، این است که در این افراد، برخورد پیوسته ای از یک سطح پایین از مواد سرطان زا در طی عمر آنها وجود داشته است و این احتمال وجود دارد که هم زمان مورد احتیاج برای ایجاد جهش های ژنتیکی چندگانه و هم زمان مورد احتیاج برای فازهای توسعه منجر به بروز این نوع سرطان ها می گردد. این مسئله احتمالاً فاکتور اصلی در مشخص سن مربوط به بیشتر تومورهای اپیتولیومی است.

بیشتر بخوانید:متاستاز؛ توسعه سرطان

یه احتمال دیگر، این است که با افزایش سن، تغییراتی در محیط سلولی ایجاد می گردد که در واقع رشد بیش از حد کلنی های تغییر شکل یافته تسهیل می گردد و یا تغییر نئوپلاستی اتفاق می افتد. برای مثال، تغییر در سیستم های ایمنی و یا هرمونی یا تغییر در محیط بافت می تواند منجر به این مسائل گردد. رابطه بین توسعه تومور در اندام های حساس به غدد درون ریز مانند سینه ها، پروستات هم نسبت به تغییرات ایجاد شده در طی زمان، به صورت کامل توصیف شده است اما این به نظر می رسد که این موارد بر روی رشد این تومورها، مؤثر می باشند. افت قابلیت ترمیم DNA با افزایش عمر، موجب افزایش جهش ها و مقدار انها می گردد و همین امر می تواند به عنوان یک فاکتور در نظر گرفته گردد. یکی از نقش هایی که هرمون ها ایفا می نمایند، تحریک بخش های سلولی حساس به هورمون می باشد. این عوامل، افزایش دهنده می باشند. بعضی شک و شبهه ها در زمینه این وجود دارد که آیا سیستم ایمنی با افزایش سن، کارایی خود را از دست می دهد یا نه؟ این جالب توجه است که شواهدی اخیرآ مشاهده شده است که بر طبق آن، تغییرات مربوط به پیر شدن که در سلول های مزانشیمی رخ می دهد، می تواند بر روی سلول های اپیتالیومی اطراف اثرگذار باشد. این مسئله در حقیقت اثرات افزایشی بر روی رشد سلول های سرطانی دارد. فیبروبلاست ها با افزایش سن، از خود چند آنزیم ترشح می نمایند که در حقیقت موجب مدل سازی مجدد زمینه خارج سلولی می گردد (برای مثال، آنزیم MMP-9). این فرضیه وجود دارد که استرومای پیر ممکن است بر روی سرطانی شدن اپیتولیومی به همین شیوه، مؤثر باشد. بعضی از آزمایش های ظریف هم بوسیله Cunha و همکارانش اجرا شده است که در آنها اثرات مهم سلول های استرومای توموری، مورد آنالیز قرار گرفته است. این گروه اثر سلول های استرومای مشتق شده از تومورهای پروستات و پروستات نرمال را به صورت داخل بافت زنده، مورد آنالیز قرار دادند. به همراه استرومای توموری، اپیتلیوم روده ای هم قادر به تشکیل سرطان است، در حالی که وقتی با استرومای نرمال همراه می گردد، تنها معمولی مجزا تشکیل می گردد که این مسئله نشاندهنده این است که اگر چه این مواد به خودی خود، تومورزا نیستند، سلول های استروما مشتق شده از محیط توموری، قابلیت اعمال کنترل نرمال بر روی اجزای اپیتولیومی بافت را از دست می دهند. بنابراین، تغییرات مربوط به سن و تغییرات حاصله در استرومای توموری می تواند در سرطان زایی اپیتولیومی، مؤثر باشد.

در نهایت، این ممکن است که تغییرات وابسته به سن در بعضی سلول ها ایجاد گردد که در واقع منجر به افزایش استعداد این مواد به تبدیل های نئوپلاستی می گردد. افت قابلیت ترمیم DNA با افزایش عمر، موجب افزایش جهش ها و مقدار انها می گردد و همین امر می تواند به عنوان یک فاکتور در نظر گرفته گردد. اگر چه جهش های خاصی می تواند به خودی خود موجب تغییر این قابلیت گردد، این واضح نیست که چه تغییراتی در نرخ جهش پایه می تواند موجب افزایش احتمال به ایجاد تومور در بدن، گردد. بعضی شواهد وجود دارد که انواع خاصی از تخریب ها بوسیله سلول های مشتق شده از بافت های پیر، ترمیم غیر مؤثری دارند. برای مثال، تخریب های ناشی از برخورد اشعه UV در فیبروبلاست پوستی افراد مسن، کمتر از افراد جوان، ترمیم می شوند. این تفاوت ممکن است مشارکت اندکی در سرطانی شدن افراد مس ایفا می نماید. بعضی شواهد تجربی برای افزایش مقدار حساسیت نسبت به تغییرات نئوپلاستی القا شده با عوامل سرطان زا، در بافت های گشت شده از بافت پیر، وجود دارد اما این واضح نیست که چه مقدار از این حساسیت مربوط به وجود سلول های بافت پیر می باشد.

این جالب است که تومورهایی که در موش های آزمایشگاهی مسن ایجاد شده است، بیشتر تومورهای هماتولوژیکی و مزانشیمی هستند. در واقع در انسان، این تومورها بیشتر اپیتولیومی می باشند. تا چند سال اخیر، این مشاهده ها، توصیف نشده بودند. به هر حال، نتایج اخیر یک توصیف مناسب در این مورد ایجاد نموده است. در واقع پایانهای کروموزوم ها حاوی توالی های تکراری تلومرایی است که در آنها هر دور طبیعی DNA تکثیر می گردد و بعضی از توالی ها به علت مشکل در تکرار پایان، از بین می فرایند. بنابراین، طول تلومراها با تقسیم های متوالی کوتاه می گردد. این مسئله نشاندهنده یک طول عمر محدود برای حالت داخل بافت زنده می باشد. در واقع با کاهش طول، وارد فازی می شویم که معمولاً فاز بحران نامیده می گردد. در این حالت، جهت هایی بواسطه آنکوژن های ویروسی خاص ایجاد می گردد (مثلا SV40). بدین صورت تکثیر خارج از حد توالی های نرمال، ادامه می یابد. در حالت بحران، طول تلومر به شدت کوتاه می گردد و این مسئله موجب می گردد تا تلومر در پایان آسیب پذیر گردد و شکستگی کروموزومی در تقسیم رخ دهد. این مسئله می تواند بعضی ناهنجاری های سیتوژنیکی در تومورهای اپیتولیومی ایجاد کند. یک چنین تومورهایی نشانه های سیتوژنتیکی مربوط به فرسایش تلومرها را حمل می نمایند. فرار از این بحران تنها زمانی اتفاق می افتد که سلول ها آغاز به ترشح تلومراز نمایند. این ترانسکریپتاز خاص اجازه می دهد تا طول تلومرها حفظ گردد. توصیف محتمل برای طیف های توموری ایجاد شده به علت افزایش سن، این است که موش دارای تلومرهای بسیار طولانی است که برخلاف تلومرهای انسانی، هیچگاه متحمل کوتاه شدگی در داخل طول عمر موش نمی گردد. از این رو، تومورهایی که توسعه پیدا می نمایند، آرایش مجدد کروموزومی قابل توجهی از خود نشان نمی دهند. بنابراین، چرا آنها منجر به تومورهای مزانشیمی و سرطان خون می شوند؟ پاسخ ممکن است در این مسئله نهفته باشد که رویدادهای ژنتیکی کمتری برای تبدیل این نوع از سلول های مورد احتیاج باشد.

استفاده از مطالب این مقاله، با ذکر منبع راسخون، بلامانع می باشد.

منبع مقاله :

Introduction to the Cellular and Molecular Biology of Cancer/ Margaret A. Knowles and Peter J. Selby

منبع: راسخون